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為什么做這個專題？
在一直很火熱的細胞治療領域中，TCR-T是近年備受關注的方向之一，幾家知名的細胞治療公司基本都在大力推動這一方向的布局。TCR指T細胞受體，其可以引導T細胞識別特定的抗原，相較CAR而言，TCR可識別更多靶抗原，尤其是可識別胞內抗原，因此可在細胞治療較難攻克的實體瘤中發(fā)揮作用、帶來突破。而在TCR-T快速發(fā)展過程中，國內專注這一領域的企業(yè)采取什么樣的技術和模式、面臨怎樣的挑戰(zhàn)、政策與投資的環(huán)境如何正是本專題關注的重點。
在細胞治療領域中，TCR-T隸屬于最熱門的方向之一，代表著細胞治療向實體瘤延展的潛力。高效的TCR篩選及開發(fā)是這個領域共同的挑戰(zhàn)，目前，全球TCR-T開發(fā)處于臨床驗證階段，正在等待突破。而對這一方向的解讀不能完全跳脫開整個細胞治療領域。
業(yè)界一直有這樣的說法：中國細胞治療發(fā)展與國際先進水平的差距最小。弗若斯特沙利文報告顯示，2021～2023年，中國細胞免疫治療市場規(guī)模預計由13億元升至102億元，復合年增長率為181.5%，隨著細胞免疫治療產品的上市，到2030年，市場規(guī)模預計可達584億元。
為什么是細胞治療？細胞治療與傳統(tǒng)藥物有許多不同之處，不僅是技術和機理上的差別。研發(fā)客采訪了該領域一些公司，了解到這些公司各自的策略以及他們對行業(yè)的觀察和思考，從而了解到中國在這個行業(yè)中，與國際相比，哪些問題是共通的、差異點又在何處。
快速轉化的機會
在談到中國細胞治療行業(yè)時，幾位采訪對象一致提到其“快速轉化”的優(yōu)勢，在他們看來，這一行業(yè)發(fā)展的重要機會很大程度源自臨床資源和相應的監(jiān)管路徑。
RootPath創(chuàng)始人陳曦表示，中國在細胞治療領域一大特點是更接地氣、不教條。在中國，可以通過研究者發(fā)起臨床（IIT）快速、小規(guī)模驗證創(chuàng)新的方法和思路，且IIT可在申報藥監(jiān)臨床批件之前，這部分數(shù)據符合規(guī)范的也可以被藥監(jiān)局納入審批中，加速臨床的進程。而在美國，發(fā)起IIT需在獲得臨床批件之后。在這樣的差別之下，中國細胞治療產品開發(fā)迭代速度很快。
UTC的共同創(chuàng)始人、有過多年注冊工作經驗的宋曉東認為，中國細胞治療臨床基礎研究較為發(fā)達，可以與美國并駕齊驅，臨床數(shù)量甚至超過美國，這很大程度上要歸功于相對寬松的臨床試驗環(huán)境和監(jiān)管的路徑。“在這個監(jiān)管框架下，細胞治療的科研和臨床才這么活躍，這對于早期研究是比較有益的。”
據研發(fā)客觀察與采訪了解，國內很多細胞治療開發(fā)企業(yè)會選擇先進行IIT研究，再逐步推動遞交IND，進入藥物審批路徑。尋求快速轉化顯然是企業(yè)采用這一策略的重要原因。
天科雅生物開展臨床的經歷則證實了臨床資源在快速轉化上的積極作用。據天科雅生物共同創(chuàng)始人蘇震波介紹，天科雅在中美均啟動了臨床，由于中國臨床資源更為豐富，中國的臨床試驗只需要美國1/8～1/5的資金和時間就可以完成。對于需要不斷以臨床試驗驗證創(chuàng)新的細胞治療行業(yè)而言是巨大的優(yōu)勢。
行業(yè)規(guī)范之思
不過，臨床路徑帶來機會的同時也不乏風險，衛(wèi)健委將其作為醫(yī)療技術監(jiān)管，國家藥監(jiān)局（NMPA）將其作為藥物監(jiān)管，對其屬性認知存在差別，“雙軌制”在業(yè)界引發(fā)了最多討論和爭議。后續(xù)以什么樣的方式監(jiān)管對企業(yè)和行業(yè)發(fā)展均會帶來相當大的影響，這也是企業(yè)非常關注的話題。
陳曦表示，無論美國FDA還是NMPA，對于細胞治療屬性這一核心問題，最近都釋放出很好的信號，傾向于將整個流程作為藥物來進行審批。美國已上市的CAR-T產品均是按藥物批準。在中國，也有很多CAR-T已經獲得臨床批件。整個行業(yè)已經到了分水嶺中比較有利的一邊。
除了屬性認定，雙軌制下另一個相當重要的問題是標準。
蘇震波告訴研發(fā)客，相較醫(yī)療新技術，藥品監(jiān)管會有更高要求、更好的規(guī)范性，而細胞治療行業(yè)想要發(fā)展得好，必須要更為規(guī)范，遵照更為規(guī)范的方式到最后其實會帶來更快的開發(fā)速度。“從我們的角度來看，行業(yè)最需要改進的就是需要更規(guī)范去做這件事情。嚴格按照藥品開發(fā)，這樣才能把整個行業(yè)做大。”
宋曉東則認為，細胞治療產品一旦要應用到臨床，應用到患者身上，不管走什么途徑，都應該按照同一個標準，符合最近剛出臺的藥品管理辦法，遵循最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴厲的問責。他同時提出一個現(xiàn)實的問題，如果在衛(wèi)健委框架下開展細胞治療的臨床研究，企業(yè)應該考慮盡量按照藥監(jiān)局Ⅰ期臨床或者接近Ⅰ期臨床的質量要求來進行生產和質控。
在此前的一些會議上，藥監(jiān)局也在傳遞這樣的信息，對于非注冊臨床獲得的數(shù)據，也需符合CDE的相關要求，才可能在后續(xù)IND過程中被采用。藥監(jiān)局對于其中很多細節(jié)的質控要求是比較嚴格的，很明確要求遵從開發(fā)藥物的思路，而不是科研的思路。
而一位投資多家細胞治療公司、對該領域十分關注的資深投資人賽先生表示，因為這個領域沒有很好的動物模型或者其他非臨床的驗證方式，人體研究是驗證創(chuàng)新很重要的一點，所以他們會將投資的很多公司引進到中國，希望能夠快速開展人體研究。但是這個過程中，他也發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在監(jiān)管在逐漸收緊，監(jiān)管部門變得更審慎。在這樣的趨勢下，做得更細、能力更強、資源更豐富的公司可能更有優(yōu)勢。
兩地布局漸成趨勢
據賽先生觀察，在中國，細胞治療開發(fā)公司主要分為3類：第一類公司通常是獲得國外授權，從全球帶過來技術，這類公司已經有一定的知名度，也有一些進展；第二類公司也有一些突破，主要是微創(chuàng)新、微改變；第三類公司可能有一些不錯的技術，但他們的創(chuàng)新和團隊缺乏繼續(xù)做好、或者說把產品推動到國際水平的能力。
這其中，具備走向海外市場能力的公司是投資人最看重的，也是他投資細胞治療公司的一個重要考量原則。他解釋，細胞治療未來最大潛力還是在海外市場，因為海外市場大、醫(yī)保的策略也更適合細胞治療產品。而走向海外市場的能力主要衡量技術是否具有全球先進性、足夠的創(chuàng)新性和差異化的明顯優(yōu)勢。
事實上，此次采訪的公司大部分啟動了海外的布局，包括在美國申報臨床和設立研發(fā)中心，其創(chuàng)始團隊也大多為擁有海外細胞治療領域相關工作經驗。可以說，以中國作為快速轉化基點，走向國際是重要的策略和趨勢。
不過，蘇震波表示這一策略也存在難點，在中美兩地開展臨床，不可避免涉及到生產問題，目前在美國的細胞藥物生產還是痛點，很多公司在美國沒有生產能力，需要依賴CDMO，這涉及到工藝問題，并且需要排隊等待，有時甚至要等兩年。所以，有能力兩邊同時進行從藥物開發(fā)、CMC與生產到臨床試驗的公司確實不多。速度上的考慮也是天科雅最終在美國建立GMP生產基地的原因之一。
在降低成本的路上
在細胞治療領域，產品定價一直是備受關注、討論不絕的話題。全球已上市的兩款CAR-T產品，Kymriah定價47.5萬美元/療程，Yescarta定價37.3萬美元/療程，價格高昂似乎已被看作細胞治療的標簽。
有關未來成本和定價有怎樣的變化趨勢，也是此次采訪中，每一家企業(yè)都非常關注的話題。
陳曦表示，細胞治療包括兩方面的成本，一個是TCR發(fā)現(xiàn)，也就是研發(fā)成本；另外一個是生產成本。很高的生產成本再加上研發(fā)成本，導致這類產品最終定價很高。不過，對這個問題，要用發(fā)展的眼光看。目前生產成本高在于每一個環(huán)節(jié)都不是很高效，未來三五年內這部分會有本質的下降。最終細胞治療標準可能參考骨髓移植的價格。
UTC另一位聯(lián)合創(chuàng)始人趙陽兵則強調：“現(xiàn)在還遠遠不是考慮成本的時候，首先要考慮還是安全和療效問題。細胞治療成本某種程度上與產業(yè)化程度、藥物療效和藥物質量息息相關。要在保證療效的情況下，想辦法去降低成本，不能說為了從成本上考慮開發(fā)藥物。成本確實是個問題，但隨著市場規(guī)模擴大，研發(fā)和工藝各個環(huán)節(jié)上的改善，成本下降是必然趨勢。這是整個行業(yè)一起努力的方向。”
最后，在談到對行業(yè)整體發(fā)展的判斷時，賽先生表示，中國在細胞治療領域同樣面臨國際上遇到的挑戰(zhàn)，最大問題是人才資源（尤其是學術+工業(yè)復合型人才）的缺乏以及長線資金的投入。
“未來行業(yè)發(fā)展的趨勢要看是否有產品上市、是否有新技術引入以及是否有一些突破性研究。最終要看上述的第一類公司能不能掙到錢，第二類公司能不能活下去，第三類公司能不能有一些黑馬出來。”
以上文章來源于研發(fā)客 ，作者程昊紅
