嵌合抗原受體 T 細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）和基因修改的 T 細(xì)胞受體技術(shù) (TCR-T) 作為當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞回輸治療的兩大最新免疫細(xì)胞技術(shù)，因其能夠表達(dá)特異性受體靶向識(shí)別特異性的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞而受到廣泛的關(guān)注和研究。
TCR 是 T 細(xì)胞表面的特異性受體，與 CD3 結(jié)合形成 TCR-CD3 復(fù)合物，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合 MHC 呈遞的抗原激活 T 細(xì)胞，促進(jìn) T 細(xì)胞的分裂與分化。TCR-T 的作用機(jī)制是向普通 T 細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的 T 細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的 TCR，從而引導(dǎo) T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。
對(duì)比 CAR-T 療法，TCR-T 療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域表現(xiàn)突出，但是 TCR-T 目前還處于試驗(yàn)階段，國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有產(chǎn)品上市。近年來(lái)，中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率不斷提升，推動(dòng)了 TCR-T 療法的快速發(fā)展，新型企業(yè)也不斷涌入。

天科雅是眾多免疫細(xì)胞療法公司中專注于實(shí)體瘤的公司之一，該公司成立于 2016 年，同時(shí)研發(fā) CAR/TCR-T 平臺(tái)。據(jù)透露，該公司目前有近十個(gè)研發(fā)管線，主要適應(yīng)癥包括晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌、鼻咽癌、肺鱗癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及腦癌等多個(gè)腫瘤。天科雅的最新一期融資是在2019 年 4 月完成的 B 輪融資。
天科雅的共同創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)是蘇震波，他身處醫(yī)療行業(yè)近 18 年，曾在強(qiáng)生等知名醫(yī)藥企業(yè)擔(dān)任管理人員。蘇震波也是丹麓資本的創(chuàng)始合伙人。關(guān)于天科雅近年來(lái)的發(fā)展?fàn)顩r以及其所預(yù)想的 TCR-T 的市場(chǎng)前景，生輝和蘇震波先生進(jìn)行了對(duì)話。

“ 解決實(shí)體瘤問(wèn)題是趨勢(shì) ”
生輝：作為企業(yè)家和投資人，你創(chuàng)建天科雅的契機(jī)是什么？
蘇震波：腫瘤免疫領(lǐng)域這個(gè)賽道已經(jīng)關(guān)注了好多年，大概是十幾年前，我們感覺(jué)到腫瘤創(chuàng)新藥處于要爆發(fā)的階段。
從我們的研究來(lái)看，未來(lái)的腫瘤治療在一定程度上是一個(gè)綜合的方案，包括靶點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境，腫瘤異質(zhì)性和藥物治療長(zhǎng)效性等。很多晚期腫瘤病人的免疫系統(tǒng)是比較差的，缺乏特異性的 T 細(xì)胞，造成腫瘤的治療效果不好。其實(shí)從抗體藥、靶向藥到免疫檢查點(diǎn)，我們認(rèn)為最后一道防線就是 T 細(xì)胞。要做好一個(gè)藥，只有好靶點(diǎn)是不夠的，還要有其它條件，包括臨床經(jīng)驗(yàn)、如何處理免疫副反應(yīng)、毒性等，需要很長(zhǎng)時(shí)間的探索。而且現(xiàn)在下游的工藝開(kāi)發(fā)相對(duì)比較成熟，靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的技術(shù)也成熟了，這是我們開(kāi)始發(fā)起做天科雅的一個(gè)主要理由，我們覺(jué)得可以真正幫到病人。

生輝：目前有很多腫瘤免疫細(xì)胞療法，天科雅為什么選擇從 TCR-T 切入？
蘇震波：雖然 TCR-T 是我們一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，我們把自己定位為一個(gè)腫瘤免疫細(xì)胞治療的公司，因?yàn)槲覀円灿?/span> CAR-T。
實(shí)體瘤的細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)方法有很多。目前 CAR 在實(shí)體瘤上面靶點(diǎn)太少，CAR 覆蓋的都是胞膜抗原，大概只有 1600 多個(gè)，我們認(rèn)為真正能成藥的就幾個(gè)。但是 TCR 的靶抗原很多，因?yàn)樗赏瑫r(shí)識(shí)別胞膜及胞內(nèi)抗原。我們覺(jué)得開(kāi)發(fā)成功血液瘤之后，實(shí)體瘤是大家要解決的，也一定是實(shí)體瘤，尤其是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的，或者 PD-1 不應(yīng)答的實(shí)體瘤，這是我們這一代做藥的人要去克服的問(wèn)題，這時(shí)候 TCR 的優(yōu)勢(shì)就會(huì)顯示出來(lái)。

生輝：天科雅布局的管線進(jìn)展以及適應(yīng)癥？
蘇震波：我們目前已經(jīng)注冊(cè)的管線，最成熟的是病毒相關(guān)抗原的管線，有兩個(gè) TCR 的管線，一個(gè)是 EBV 病毒導(dǎo)致的腫瘤，主要是鼻咽癌和淋巴瘤 ，還有一個(gè)是 HPV 陽(yáng)性導(dǎo)致的宮頸癌和頭頸癌。另外我們?cè)诿绹?guó)在做肺癌的 TCR-T 臨床試驗(yàn)。我們也有一個(gè) CAR 的管線，針對(duì)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移型卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。還有其他一些還沒(méi)進(jìn)入人體試驗(yàn)的管線就不詳細(xì)介紹了。

“科學(xué)基礎(chǔ)和團(tuán)隊(duì)建設(shè)非常重要”
生輝：請(qǐng)你介紹一下天科雅的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)？
蘇震波：天科雅的科學(xué)創(chuàng)始人是王品和李啟靖。李啟靖是免疫學(xué)的專家，對(duì) TCR 領(lǐng)域理解也很深，他在美國(guó)的時(shí)候就參與了幾十個(gè)腫瘤細(xì)胞治療方面的臨床試驗(yàn)。王品是全球比較有名的病毒學(xué)專家，因?yàn)槲覀冃枰脑觳《静⒓?xì)胞做成載藥平臺(tái)，還有包括整個(gè)工藝開(kāi)發(fā)，都要求對(duì)病毒和細(xì)胞生產(chǎn)和改造很深的理解。
我們的科學(xué)顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)也是很強(qiáng)的，Mark M. Davis 是我們的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)的主席，他是斯坦福大學(xué)免疫研究所的所長(zhǎng)，也是美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士和美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院院士。在免疫學(xué)方面積累非常深，也是全球第一個(gè)發(fā)現(xiàn) TCR 的人。另外一位科學(xué)顧問(wèn)委員是中科院的外籍院士王小凡，他是國(guó)際上非常有名的癌生物學(xué)專家，我們有一個(gè) CAR 管線就是從杜克大學(xué)引進(jìn)過(guò)來(lái)的。
我們臨床 PI 的選擇也是比較講究的，美國(guó)的臨床 PI 是免疫治療領(lǐng)域非常著名的 Dr.Antonia，PD-L1 著名的 PACIFIC 試驗(yàn)就是在他科室做的。中國(guó)的 PI 選擇基本上是臨床領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富，同時(shí)免疫學(xué)功底深厚的臨床醫(yī)生，基本上都是做了幾十個(gè)免疫治療的臨床試驗(yàn)，具有豐富免疫治療經(jīng)驗(yàn)的 PI。公司團(tuán)隊(duì)目前一共一百多人，美國(guó)三十多人，中國(guó)七十多人，具有很好的學(xué)術(shù)素養(yǎng)和豐富的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。

生輝：除了科學(xué)家團(tuán)隊(duì)帶給天科雅的優(yōu)勢(shì)之外，你覺(jué)得天科雅發(fā)展如此快的核心競(jìng)爭(zhēng)力還在哪些方面？
蘇震波：首先，科學(xué)基礎(chǔ)很重要，因?yàn)檫@是一個(gè)全創(chuàng)新的領(lǐng)域，我們很慶幸有這么優(yōu)秀的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，尤其在免疫學(xué)領(lǐng)域和病毒與細(xì)胞改造領(lǐng)域。
第二，跟我們整個(gè)管理團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)系，因?yàn)樽鏊幉患兇馐强茖W(xué)發(fā)現(xiàn)，需要快速科學(xué)發(fā)現(xiàn)，把整個(gè)研究做扎實(shí)，包括后續(xù)的工藝開(kāi)發(fā)和滿足藥監(jiān)局的要求。做藥并不是在實(shí)驗(yàn)室做，我們是要生產(chǎn)并推向市場(chǎng)?？梢院茏院赖恼f(shuō)，我們已經(jīng)解決了這個(gè)問(wèn)題，至少是在一定程度上，我覺(jué)得商業(yè)化的條件具備了，這是我們走的比較快的一個(gè)原因。我們也是唯一一個(gè)中美兩地都有運(yùn)營(yíng)能力的公司，在中國(guó)有兩個(gè)比較完善的、按照美國(guó) FDA 標(biāo)準(zhǔn)建立的病毒和細(xì)胞生產(chǎn)的 GMP 車(chē)間，是 P2 生物安全實(shí)驗(yàn)室，在美國(guó)也有。
第三，是來(lái)自中國(guó)的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)橹袊?guó)的臨床入組速度和效率都比美國(guó)要高，我們也跟頂級(jí)的臨床 PI 關(guān)系密切，互相比較認(rèn)可我們?cè)诳茖W(xué)和腫瘤治療上的看法，大家全力往前推才會(huì)有這么快的一個(gè)結(jié)果。

生輝：你怎么看全球范圍內(nèi) TCR-T 的進(jìn)展？
蘇震波 ：我們跟很多藥廠聊過(guò)，大的藥廠自己也想做，但是之后發(fā)現(xiàn) TCR 篩選的技術(shù)門(mén)檻太高。目前在國(guó)際上做的比較好的是 Adaptimmune。它的技術(shù)路線是體外提高 TCR 的親和力，我們的路線是篩選親和力適中的天然 TCR。這個(gè)領(lǐng)域最近很火，主要是大家都看到了 TCR 在實(shí)體腫瘤治療的潛力，而且技術(shù)已經(jīng)有突破的征兆。

生輝：在全球范圍內(nèi)，你如何定位天科雅？
蘇震波：全球范圍來(lái)看，我們是在做 first in class 的。雖然有些靶點(diǎn)大家都在做，但我們報(bào)藥監(jiān)局注冊(cè)臨床的管線會(huì)通過(guò)細(xì)胞改造，做到跟其它的不一樣，比如和 Kite Pharma 的管線及 Adaptimmune 的管線，我們靶點(diǎn)雖然一樣，但是我們是裝載對(duì)抗腫瘤抑制的細(xì)胞藥物產(chǎn)品。更值得一提的是，我們目前在 IIT 臨床試驗(yàn)的一款產(chǎn)品，有望幫助病人克服腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題并展現(xiàn)很強(qiáng)的療效；雖然日本有一家公司也做了一些跟我們類似的東西，但是我們?cè)诙拘蕴幚矸矫孀隽藘?yōu)化方案，而且我們是最快進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的。從臨床試驗(yàn)的角度以及管線和技術(shù)平臺(tái)的搭建來(lái)說(shuō)，我們認(rèn)為自己是處于第一梯隊(duì)里面。

“TCR-T 的痛點(diǎn)有三方面”
生輝：親和力提高的話，脫靶率會(huì)比較高的，天科雅是怎么去解決這個(gè)問(wèn)題的？
蘇震波：之前有文章已經(jīng)證明了親和力不是越高越好。要找好的 TCR，親和力適中就好，這種情況下，TCR 開(kāi)發(fā)會(huì)產(chǎn)生兩種思路。
第一，拿一個(gè) TCR 合成并且修正，把它修到高親和力。但是從科學(xué)上角度來(lái)講，親和力太高，長(zhǎng)效性就不行。而且最大的問(wèn)題是改造過(guò)的 TCR，它的毒性是很難預(yù)測(cè)的，所以在臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)候要很小心毒性的問(wèn)題。
另外一種思路，也是我們采用的路線，因?yàn)榧热皇侨梭w的 TCR，有數(shù)十萬(wàn)個(gè)，只要你有能力能找出來(lái)適中的就可以，但問(wèn)題在于，要從這幾十萬(wàn)個(gè)里面找到一個(gè)合適的 TCR，效率太低，基本上是非常困難的，要有能力、工具、方法高效的找到它、驗(yàn)證它，然后再進(jìn)入臨床試驗(yàn)。技術(shù)的話，我們用包括單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，建立了自己的 TRUST 平臺(tái)，能夠運(yùn)用 AI 算法系統(tǒng)高效地開(kāi)發(fā) TCR，成本也非常低，而且該平臺(tái)目前的管線驗(yàn)證效能是非常好的。

生輝：CAR-T 已有產(chǎn)品上市，但是 TCR-T 現(xiàn)在沒(méi)有產(chǎn)品上市，你覺(jué)得現(xiàn)在 TCR-T 在研發(fā)上急需攻破的技術(shù)壁壘是什么？
蘇震波：我覺(jué)得 TCR 的痛點(diǎn)有三方面。
第一是剛剛談到的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)。
第二個(gè)無(wú)論是 TCR-T 還是 CAR-T 都會(huì)面臨的一個(gè)問(wèn)題。所有的 T 細(xì)胞治療，包括 CAR-T，只是解決了打靶的問(wèn)題，但是腫瘤很狡猾，它有微環(huán)境，所以很多時(shí)候，靶向藥到不了腫瘤局部，或者到腫瘤局部的話也會(huì)被抑制，這個(gè)是實(shí)體瘤和血液瘤最大的不同，這也是為什么 TCR-T 和 CAR-T 在實(shí)體瘤方面一直沒(méi)有大突破的原因之一。
第三，只有免疫檢查點(diǎn)、抑制劑，包括腫瘤微環(huán)境都不夠，因?yàn)檫€有腫瘤的異質(zhì)性。大部分的實(shí)體腫瘤，除了靶點(diǎn)之外，也會(huì)有一些沒(méi)有表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤，T 細(xì)胞藥對(duì)表達(dá)這個(gè)靶點(diǎn)的腫瘤殺傷的非常有效，但對(duì)沒(méi)有表達(dá)的腫瘤是沒(méi)有用，很快又會(huì)復(fù)發(fā)，這也是我們需要解決的最大痛點(diǎn)。同時(shí)我們還要解決它形成長(zhǎng)效記憶的問(wèn)題。
這三個(gè)問(wèn)題解決了，實(shí)體腫瘤的治療才會(huì)有好的效果，否則，不管是 TCR 還是 CAR，其實(shí)都只是單打靶，最終是很難徹底解決問(wèn)題的。

生輝：你對(duì)于天科雅 3-5 年內(nèi)的一個(gè)發(fā)展計(jì)劃？
蘇震波：未來(lái) 3-5 年，我們還是迅速要把目前最成熟的這幾個(gè)管線推向市場(chǎng)，我們已經(jīng)在報(bào) IND 了，同時(shí)也有一些高風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)，需要快速驗(yàn)證它的毒性和安全性，這幾個(gè)管線是非常會(huì)有希望出突破性的療法，我們期望未來(lái) 3-5 年可以有正式的產(chǎn)品上市，能夠真正造福病人。
目前我們已經(jīng)布局好生產(chǎn)設(shè)施、工藝開(kāi)發(fā)，有相對(duì)完整的團(tuán)隊(duì)，既有靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)和免疫學(xué)的，也有工藝開(kāi)發(fā)和病毒改造的，可以說(shuō)是一站式的。從商業(yè)上來(lái)講，國(guó)內(nèi)我們會(huì)和我們的伙伴一起努力加速注冊(cè)與商業(yè)化進(jìn)程；而大中華區(qū)以外的市場(chǎng)，包括美國(guó)、日本、歐洲，我們主要會(huì)和海外的大藥廠合作，去開(kāi)發(fā)海外市場(chǎng)。

生輝：融資方面，天科雅比較偏好哪種投資人？天科雅近期融資計(jì)劃？
蘇震波：我們希望和不僅僅能帶來(lái)錢(qián)的投資機(jī)構(gòu)緊密合作，共同實(shí)現(xiàn) T 細(xì)胞藥物在實(shí)體腫瘤治療上的世界性突破。我們正在考慮新一輪的融資。

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